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      疾病名称:多发性骨髓瘤
      其他名称:Kahler 病,卡勒病
      疾病编码:ICD-9:203.001 ICD-10:C90.001
      所属部位:全身,
      所属科室:血液病科
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      http://www.3d-virtual.com 日期:2009-09-08

          一、概述

          多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是单克隆浆细胞(或称骨髓瘤细胞)在骨髓内呈肿瘤性增生,产生大量单克隆免疫球蛋白(M-蛋白)并导致多发性溶骨性病变的一种恶性浆细胞病。临床主要表现为骨痛、骨折、贫血、高血钙、肾脏损伤及易发感染。

          病因尚不明确。电离辐射或化学毒物的接触、慢性炎症、自身免疫性疾病、遗传和病毒均可能与发病有关,但缺乏足够的证据。目前认为骨髓瘤细胞起源于B记忆细胞或幼浆细胞。细胞因子白介素6(IL-6)是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子,动物试验证实IL-6失调可引起异常的浆细胞增殖;患者癌基因Ras突变和抑癌基因p53的突变与发病有关。

          二、临床表现
       
          1.症状和体征:起病缓慢,部分患者可长期无症状,但血清蛋白电泳发现有单克隆经过免疫球蛋白(IG)峰,或尿中轻链阳性,称之为“骨髓瘤前期”,此期可长达3~5年。主要临床表现分为以下两类:

          骨髓瘤细胞对各组织浸润:①对骨骼的浸润。最常侵犯的骨骼是颅骨、肋骨、胸骨、脊椎和四肢长骨的近侧端。由于瘤细胞在骨髓腔内无限增殖,导致弥漫性骨质疏松或限性骨质破坏。骨痛是最常见的早期症状,以腰部最为多见,其次为胸骨、肋骨与四肢骨。初起时疼痛可为间发性或游走性,后渐加重而呈持续性。局部有压痛、隆起或波动感;可伴发病理性骨折,经常不在负重部位,常有几处骨折同时发生。X射线检查可问题发现典型的多发性溶骨性病变、弥漫性骨质疏松、病理性骨折等,有助诊断。②对骨髓的浸润。瘤细胞在骨髓内大量增殖,引起骨髓象的明显改变、增生减低、活跃或明显活跃。特点是骨髓瘤细胞占10~90%,细胞体积大小不等,直径15~30μm,卵圆形或圆形,胞浆丰富,呈深蓝或亮蓝色,可有空泡,核旁透明区不明显。核圆形或椭圆形,偏于细胞一侧,染色质呈粗网状,含1~2个核仁,大而明显。有时一细胞内可见2~3个细胞核。成熟红细胞常呈钱串状排列。在周围血象中,表现为进行性正常细胞、正常色素型贫血。在涂片中,红细胞呈钱串状。白细胞与血小板计数可正常或偏低,晚期表现为全血细胞减少。③对其他器官的浸润。由于脊椎的骨折或骨髓瘤本身对脊神经根的压迫或对脑和脊髓的浸润、可引起神经痛,感觉异常,甚至瘫痪。由于瘤细胞在全身的浸润,使肝、脾、淋巴结肿大,以肝大为多见。亦可侵及其他脏器,引起相应的临床小组表现。因骨破坏和骨质吸收,大量钙入血,加之M蛋白与钙结合使结合钙增加,可致高钙血症和尿钙增多。

          ⑴骨痛:骨痛是本病的主要症状之一。疼痛程度轻重不一,早期常是轻度的、暂时的,随着病程进展可以变为持续而严重。疼痛剧烈或突然加剧,常提示发生了病理性骨折。

          除骨痛、病理骨折外,还可出现骨骼肿物,瘤细胞自骨髓向外浸润,侵及骨皮质、骨膜及邻近组织,形成肿块。在多发性骨髓瘤,这种骨骼肿块常为多发性,常见部位是胸肋骨、锁骨、头颅骨、鼻骨、下颌骨及其他部位。与孤立性浆细胞瘤不同的是,其病变不仅是多发的,而且骨髓早已受侵犯,并有大量单克隆免疫球蛋白的分泌。

          ⑵贫血及出血倾向:贫血是本病另一常见临床表现。造成贫血的主要原因是骨髓中瘤细胞恶性增生、浸润,排挤了造血组织,影响了造血功能。此外,肾功不全、反复感染、营养不良等因素也会造成或加重贫血。

          出血倾向在本病也不少见。出血程度一般不严重,多表现为黏膜渗血和皮肤紫癜,常见部位为鼻腔、牙龈、皮肤,晚期可能发生内脏出血及颅内出血。导致出血的原因是血小板减少和凝血障碍。血小板减少是因骨髓造血功能受抑,凝血障碍则因大量单克隆免疫球蛋白覆盖于血小板表面及凝血因子(纤维蛋白原,凝血酶原,因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等)表面,影响其功能,造成凝血障碍。免疫球蛋白异常增多使血液黏度增加,血流缓慢不畅,损害毛细血管,也可造成或加重出血。

          ⑶反复感染:本病患者易发生感染,尤以肺炎球菌性肺炎多见,其次是泌尿系感染和败血症。病毒感染中以带状疱疹、周身性水痘为多见。对晚期MM患者而言,感染是重要致死原因之一。本病易感染的原因是正常多克隆B细胞---浆细胞的增生、分化、成熟受到抑制,正常多克隆免疫球蛋白生成减少,而异常单克隆免疫球蛋白缺乏免疫活性,致使机体免疫力减低,致病菌乘虚而入。此外,T细胞和B细胞数量及功能异常,以及化疗药物和肾上腺皮质激素的应用,也增加了发生感染的机会。

          ⑷肾脏损害:肾脏病变是本病比较常见而又具特征性的临床表现。由于异常单克隆免疫球蛋白过量生成和重链与轻链的合成失去平衡,过多的轻链生成,相对分子质量仅有23000的轻链可自肾小球滤过,被肾小管重吸收,过多的轻链重吸收造成肾小管损害。此外,高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征、淀粉样变性及肿瘤细胞浸润,均可造成肾脏损害。患者可有蛋白尿、本-周(Bence-Jones)蛋白尿、镜下血尿,易被误诊为“肾炎”。最终发展为肾功能不全。肾功能衰竭是MM的致死原因之一。在大多数情况下,肾功能衰竭是慢性、渐进性的,但少数情况下可发生急性肾功能衰竭,主要诱因是高钙血症和脱水,若处理及时得当,这种急性肾功能衰竭还可逆转。

          ⑸高钙血症:血钙升高是由于骨质破坏使血钙逸向血中、肾小管对钙外分泌减少及单克隆免疫球蛋白与钙结合的结果。高钙血症可引起头痛、呕吐、多尿、便秘,重者可致心律失常、昏迷甚至死亡。钙沉积在肾脏造成肾脏损害,重者可引起急性肾功能衰竭,威胁生命,故需紧急处理。

          ⑹高黏滞综合征:血中单克隆免疫球蛋白异常增多,一则包裹红细胞,减低红细胞表面负电荷之间的排斥力而导致红细胞发生聚集,二则使血液黏度尤其血清黏度增加,血流不畅,造成微循环障碍,引起一系列临床表现称为高黏滞综合征。常见症状有头晕、头痛、眼花、视力障碍、肢体麻木、肾功能不全,严重影响脑血流循环时可导致意识障碍、癫痫样发作,甚至昏迷。眼底检查可见视网膜静脉扩张呈结袋状扩张似“香肠”,伴有渗血、出血。因免疫球蛋白包裹血小板及凝血因子表面,影响其功能,加之血流滞缓损伤毛细血管壁,故常有出血倾向,尤以黏膜渗血(鼻腔、口腔、胃肠道黏膜)多见。在老年患者,血液黏度增加、贫血、血容量扩增可导致充血性心力衰竭发生。雷诺现象也可发生。

          高黏滞综合征的发生既与血中免疫球蛋白浓度有关,也与免疫球蛋白类型有关。当血液黏度(血浆或血清黏度)超过正常3倍以上、血中单克隆免疫球蛋白浓度超过30g/L时,易发生高黏滞综合征。在各种免疫球蛋白类型中,IgM相对分子质量大、形状不对称,并有聚集倾向,故最易引起高黏滞综合征。其次,IgA和IgG 3易形成多聚体,故也较易引起高黏滞综合征。

          ⑺高尿酸血症:血尿酸升高>327μmol/L者在MM常见。血尿酸升高是由于瘤细胞分解产生尿酸增多和肾脏排泄尿酸减少的结果。血尿酸升高虽然很少引起明显临床症状,但可造成肾脏损害,应予预防和处理。

          ⑻神经系统损害:瘤细胞浸润、瘤块压迫、高钙血症、高黏滞综合征、淀粉样变性以及病理性骨折造成的机械性压迫,均可成为引起神经系统病变和症状的原因。神经系统症状多种多样,既可表现为周围神经病和神经根综合征,也可表现为中枢神经系统症状。胸椎、腰椎的压缩性病理性骨折可造成截瘫。

          ⑼淀粉样变性:免疫球蛋白的轻链与多糖的复合物沉淀于组织器官中即是本病的淀粉样变性。受累的组织器官常较广泛,舌、腮腺、皮肤、心肌、胃肠道、周围神经、肝、脾、肾、肾上腺、肺等均可被累及,可引起舌肥大、腮腺肿大、皮肤肿块或苔藓病、心肌肥厚、心脏扩大、腹泻或便秘、外周神经病、肝脾肿大、肾功能不全,等等。淀粉样变性的诊断依赖组织活检病理学检查,包括形态学、刚果红染色及免疫荧光检查。欧美国家报告淀粉样变性在MM的发生率为10%~15%,而我国的发生率为1.6%~5.6%。由淀粉样变性损害正中神经引起的“腕管综合征”(carpal tunnel syndrome)在西方国家多见,而国内尚未见有报告。

          ⑽肝脾肿大及其他:瘤细胞浸润、淀粉样变性导致肝脾肿大。肝大见于半数以上患者,脾大见于约20%患者,一般为肝、脾轻度肿大。淋巴结一般不肿大。少数患者可有关节疼痛,甚至出现关节肿胀、类风湿样结节,系骨关节发生淀粉样变性的表现。皮肤损害如瘙痒、红斑、坏疽样脓皮病、多毛仅见于少数患者。个别患者有黄瘤病,据认为是单克隆免疫球蛋白与脂蛋白结合的结果。

          2.并发症

          ⑴骨折:病理性骨折,常见于颅骨、盆骨、肋骨、脊柱骨骨折等。

          ⑵高钙血症:骨髓瘤合并高钙血症在欧美患者中的发生率可达30%~60%,临床可表现为食欲不振、恶心、呕吐、烦渴性多尿、昏迷。

          ⑶肾脏损害:是MM常见和重要的并发症,也是患者死亡的主要原因之一。急、慢性肾功能衰竭是多发性骨髓瘤的重要并发症之一,也是诊断上的重要线索,它可发生在多发性骨髓瘤的任何阶段。

          ⑷高黏滞综合征:在MM患者中发生率为10%常表现视力下降,意识障碍,中枢神经系统紊乱,心衰等。

          ⑸血液系统并发症:贫血、出血、血栓。

          ⑹感染:在病程中可反复出现感染、发热。如皮肤感染、肺部感染等。

          ⑺淀粉样变性:引起相应的临床表现,包括舌肥大、腮腺肿大、心肌肥厚、心脏扩大、腹泻、外周神经病、肝脾肿大等。

          ⑻神经系统损害:MM合并神经系统损害的发病率28.6%~40%,包括脊髓压迫、神经根脊髓压迫等。

         三、医技检查

          1.实验室检查

          ⑴外周血:贫血见于绝大多数患者,随病情进展而加重。一般属正细胞正色素性贫血,但可有大细胞性贫血伴骨髓幼红细胞巨幼样变,也可因有失血而表现小细胞低色素性贫血。红细胞常呈缗钱状排列,血沉也明显加快,常达80~100mm/小时以上,此因异常球蛋白包裹红细胞表面使红细胞表面负电荷之间排斥力下降而相互聚集的结果。红细胞聚集现象可能给红细胞计数、血型检查造成困难。

          白细胞计数正常或减少。白细胞减少与骨髓造血功能受损及白细胞凝集素的存在有关。白细胞分类计数常显示淋巴细胞相对增多至40%~55%。外周血涂片偶可见到个别瘤细胞,若出现大量瘤细胞,应考虑为浆细胞白血病。

          血小板计数正常或减少。血小板减少的原因是骨髓造血功能受抑和血小板凝集素存在的缘故。当血小板表面被异常球蛋白覆盖时,功能受到影响,可成为出血的原因之一。

          ⑵骨髓象:骨髓瘤细胞的出现是MM的主要特征。瘤细胞数量多少不等,一般都占有核细胞5%以上,多者可达80%~95%以上。骨髓一般呈增生性骨髓象,各系统比例与瘤细胞数量有关,当瘤细胞所占比例较小时,粒细胞和红细胞系比例可大致正常,巨核细胞数也可在正常范围;当瘤细胞数量较多,所占比例较大时,粒细胞系、红细胞系及巨核细胞均可明显减少。值得提出的是,在部分患者,特别在病程早期,骨髓瘤细胞可呈灶性分布,单个部位骨髓穿刺不一定检出骨髓瘤细胞,此时应作多部位骨髓穿刺或骨髓活检,方可发现瘤细胞。瘤细胞易位于涂片尾部,应注意检查涂片尾部。

          骨髓瘤细胞形态呈多样性。分化良好者与正常成熟浆细胞形态相似,分化不良者呈典型骨髓瘤细胞形态,而多数瘤细胞形态似幼浆细胞或浆母细胞形态。同一患者的骨髓中可出现形态不一的骨髓瘤细胞。典型骨髓瘤细胞较成熟浆细胞大,直径为30~50μm细胞外形不规则,可有伪足,胞质蓝染,核旁空晕消失或不明显,胞质中可见泡壁含核糖核酸、泡内含中性核蛋白的空泡,也可见到含本-周蛋白的类棒状小体,以及外层含免疫球蛋白,而内含糖蛋白的拉塞尔小体(Ruseu小体),核较大,核染色质细致,有一或两个核仁。少数瘤细胞具有双核或多核,但核分裂并不常见。IgA型骨髓瘤细胞胞质经瑞特染色可呈火焰状,此因嗜碱性糖蛋白被嗜酸性糖蛋白取代的缘故。据观察,瘤细胞形态近似成熟浆细胞者病程进展较慢,瘤细胞形态呈分化不良者病程进展较快。

          在透射电子显微镜下,瘤细胞的显著特征是内质网的增多和扩大,高尔基(Golgi)体极为发达。扩大的粗面内质网内含无定形物、椭圆形小体,这些物质与血清中M蛋白有关。发达的高尔基体内含致密小体和空泡。线粒体也增多、增大,嵴丰富。常可见到胞质内有空泡、拉塞尔小体、结晶体、包涵体。胞核大而圆,常偏于一侧,核染色质较粗,核仁大而多形化,有时可见核内包涵体。胞核与胞质发育成熟程度不成比例是瘤细胞在透射电子显微镜下的重要特征。

          应用抗免疫球蛋白的重链抗体和抗免疫球蛋白轻链抗体,进行免疫荧光法检查,可发现骨髓瘤细胞呈阳性,但仅含有一种重链和一种轻链,与其血清中M蛋白(M protein)的重链、轻链类型一致。

          ⑶血清异常单克隆免疫球蛋白:异常单克隆免疫球蛋白增多引起的高球蛋白血症是本病的重要特征之一。血清清蛋白减少或正常,A/G比例常倒置。异常单克隆免疫球蛋白大量增多的同时,正常免疫球蛋白常明显减少。检测血清异常单克隆免疫球蛋白的方法有下述几种:①血清蛋白醋酸纤维薄膜电泳;②免疫电泳;③聚合酶链反应(PCR)。

          ⑷尿液:常规检查常发现有蛋白尿、镜下血尿,但管型少见,有时可见到浆(瘤)细胞。具有诊断意义的是尿中出现本周蛋白,又称凝溶蛋白,该蛋白在酸化的尿液中加热至50~60℃时发生凝固,但进一步加热则又溶解。本-周蛋白就是自肾脏排出的免疫球蛋白轻链。在多发性骨髓瘤,瘤细胞不仅合成和分泌大量单克隆免疫球蛋白,而且重链与轻链的合成比例失调,往往有过多轻链生成,故血中轻链浓度明显升高。轻链的相对分子质量仅23000,可通过肾小球基底膜而排出,故出现本-周蛋白尿。由于单克隆浆(瘤)细胞仪能合成一种轻链(κ或λ链),故本-周蛋白仅为一种轻链。应用免疫电泳可确定本-周蛋白为何种轻链。近年来采用速率散射比浊法定量测定尿中轻链含量,显著提高了尿液轻链检测的敏感度和精确度。既往用酸加热法检测本-周蛋白的阳性率为30%~60%,且有假阳性。而采用尿液轻链定量法的阳性率几近100%,且不出现假阳性。正常人尿中有κ和λ两种轻链,含量均低。尿中出现大量单一轻链,而另一种轻链含量减低甚至检测不出,是MM的特征之一。

          ⑸肾功能:肾功能常受损,尤多见于病程中期、晚期。血肌酐、尿素氮、内生肌酐清除率测定、酚红排泄试验、放射性核素肾图等检查可确定肾功能是否受损及受损程度。晚期可发生尿毒症,成为死因之一。当患者有大量本-周蛋白尿时,应避免进行静脉肾盂造影,因造影剂可能与本-周蛋白发生反应而导致急性肾功能衰竭。

          ⑹血液生化异常:血钙常升高,国外报告高钙血症在MM的发生率为30%~60%,国内报告发生率为15%~20%。血磷一般正常,肾功能不全时磷排出减少可引起血磷升高。胆固醇可正常、升高或降低,高胆固醇血症多见于IgA型骨髓瘤,低胆固醇血症多见于IgG型骨髓瘤。碱性磷酸酶可正常、降低或升高,既往曾认为本病有骨质破坏而无成骨过程,故碱性磷酸酶不升高,并以此作为本病与甲状旁腺功能亢进、骨转移癌的鉴别点之一,但近年来国内外均有研究证明并非所有MM患者均无成骨活动,部分患者的碱性磷酸酶水平可高于正常,故不可凭借碱性磷酸酶水平升高排除本病。高尿酸血症在本病常见,可并发泌尿道结石。

          2.X射线及其他影像学检查:X射线检查在本病诊断上具有重要意义。本病的X射线表现有下述4种:

          ⑴弥漫性骨质疏松:瘤细胞浸润及瘤细胞分泌激活破骨细胞的因子(IL-1、淋巴细胞毒素、TNF、OAF)引起普遍性骨质疏松。脊椎骨、肋骨、盆骨、颅骨常表现明显,也可见于四肢长骨。

          ⑵溶骨性病变:骨质疏松病变的进一步发展即造成溶骨性病变。多发性圆形或卵圆形、边缘清晰锐利似穿凿样溶骨性病变是本病的典型X射线征象,常见于颅骨、盆骨、肋骨、脊椎骨,偶见于四肢骨骼。

          ⑶病理性骨折:骨折在骨质破坏的基础上发生,最常见于下胸椎和上腰椎,多表现为压缩性骨折。其次见于肋骨、锁骨、盆骨,偶见于四肢骨骼。

          ⑷骨质硬化:此种病变少见,一般表现为局限性骨质硬化,出现在溶骨性病变周围。弥漫性骨质硬化罕见。IgD型骨髓瘤较易并发骨质硬化。γ-骨显像是近年来用于检查骨质异常的手段之一。在本病,溶骨性病变表现为病变部位有放射线浓集。此法可一次显示周身骨骼,且较X射线敏感。X射线仅在骨骼脱钙达30%以上时才能显示出病变,而γ-骨显像在病变早期即可出现放射线浓集征象。但值得指出的是,γ-骨显像虽然敏感性较高,但特异性却不高,任何原因引起的骨质代谢增高均可导致放射线浓集征象,故应注意鉴别。CT和磁共振成像(MRI)也用于本病的诊断性检查,特别当骨髓瘤侵犯中枢神经系统或脊椎骨压缩性骨折损伤脊髓、神经根时,CT及(或)MRI检查可为诊断提供重要信息。

          3.B超:肾功能损害,泌尿结石、心肌肥厚者可提示。

          4.放射性核素:肾图检查可确定肾功能损害程度。

          四、诊断依据

          1.临床表现:患者多数在40~60岁之间,发病缓慢,骨痛(多在下胸部及腰部),贫血,体重减轻,不易解释的血沉增快,蛋白尿,血浆蛋白异常,病理性骨折及反复发生感染。

          2.实验室检查:①血片上可见红细胞有缗钱样形成。②骨髓中浆细胞增多>15%,或组织活检有浆细胞瘤的证据。③X线表现:可有多数大小不等的溶骨性破坏区、脊柱压缩性骨折或广泛的骨质疏松等。以颅骨、脊柱、肋骨及骨盆等处更多见。④血清有大量M蛋白,IgG>25g/L;IgA>l0g/L;IgD>2.Og/L;IgE>2.Og/L;IgM>l0g/L;或尿中本-周蛋白>0.2g/24小时。M蛋白大都属于单克隆性。⑤约30%患者有血钙增高,但血磷及碱性磷酸酶可正常,晚期肾功不全时可增高。

          3.临床分期
       
          多发性骨髓瘤临床分期标准
       

      分期

      标准

      骨髓瘤细胞数/m2体表面积

      符合下列各项:

      ①血红蛋白>100g/L

      ②血钙正常;

      X线正常或只有孤立的溶骨性病变;

      M成分合成率低,IgG50g/LIgA30g/L;尿本-周蛋白<4g/24小时。

      0.6×1012

      介于Ⅰ期与Ⅲ期之间

      0.61.2×1012

      符合下列至少1项:

      ①血红蛋白<85g/L

      ②血钙>2.982mmol/L

      ③多处进行性溶骨性损害的X线表现;

      M成分合成率高,IgG70g/LIgA50g/L;尿本-周蛋白>12g/24小时。

      1.2×1012

      亚型

      A.肾功能正常(肌酐<176.8μmol/L;尿素氮<10.71mmol/L

      B.肾功能损害(肌酐≥176.8μmol/L;尿素氮≥10.71mmol/L


          4.诊断:血清蛋白电泳出现M蛋白峰;骨骼X射线检查示多处溶骨性改变;骨髓涂片中找到大量骨髓瘤细胞。若三项中有两项阳性,结合临床表现,即可作出一项诊断。

          五、容易误诊的疾病

          1.反应性浆细胞增多症:因此,多种病原体(病毒、结核菌等)、抗原(药物、肿瘤等)、机体免疫功能紊乱(舍格伦综合征、类风湿性关节炎等)均可引起反应性浆细胞增多和免疫球蛋白水平增高,需与多发性骨髓瘤鉴别。鉴别要点如下:

          ⑴骨髓瘤中浆细胞增多有限:一般≥3%但<10%且均为正常成熟浆细胞,而MM骨髓浆细胞常>15%且有幼稚浆细胞(骨髓瘤细胞)出现。

          ⑵反应性浆细胞增多症:所分泌的免疫球蛋白属正常多克隆性且水平升高有限(如IgG<30g/L),而MM分泌的免疫球蛋白是单克隆性(即M成分)且水平升高显著(如IgG>30g/L)。

          ⑶反应性浆细胞增多症本身不引起临床症状:其临床表现取决于原发病,故无贫血、骨痛、骨质破坏、低白蛋白血症、正常免疫球蛋白减少、高钙血症、高黏滞综合征等MM的相关临床表现。

          ⑷反应性浆细胞增多症有其原发性疾病的临床表现。

          2.意义未明单克隆免疫球蛋白血症MGUS MGUS和MM同为老年性疾患,且都有单克隆免疫球蛋白增多,两者有相似之处,易于混淆。但是,MGUS不需治疗,仅需随诊观察,而MM为恶性肿瘤,应接受治疗,且预后不良,故需注意两者的鉴别。

          3.肾病:肾脏损害是MM的重要临床表现之一。MM患者常有蛋白尿、镜下血尿、低蛋白血症、水肿以及肾功能不全、贫血等表现,易与“慢性肾小球肾炎”、“肾病综合征”混淆,而被误诊。

          鉴别肾脏疾病(肾炎、肾病等)与MM并不困难,关键在于临床医师能否想到MM的可能性。如果临床医师想到MM是引起肾脏损害的疾病之一并保持警惕,尤其遇到老年患者有肾脏损害的同时还有骨骼疼痛或与肾功能不全并不平行的贫血(肾性贫血与肾功能不全程度平行)时,进行有关MM检查如骨髓穿刺和(或)骨髓活检、蛋白电泳和(或)免疫电泳、骨X线检查等,即可发现有无骨髓瘤细胞、M成分、溶骨性损害,而确定或排除MM。一般而言,当出现肾脏损害时,MM已不处于疾病早期,进行上述检查当可明确诊断而避免误诊。

          4.原发性巨球蛋白血症:此病的特点是血清中出现大量单克隆免疫球蛋白IgM,骨髓中有淋巴浆细胞样细胞(lymphoplasmacytoid cell)增生、浸润。与MM相似,均多发于老年人,血清中又都可有大量单克隆IgM,因此需与IgM型MM鉴别。对于是否存在IgM型MM,既往曾有争论。目前认为的确存在IgM型MM,其与原发性巨球蛋白血症的鉴别要点如下:

          ⑴原发性巨球蛋白血症骨髓中是淋巴细胞样浆细胞增生:该细胞形态类似淋巴细胞多于类似浆细胞,仅在少数情况下类似浆细胞多于类似淋巴细胞,但仍不同于幼稚浆细胞(骨髓瘤细胞)。MM骨髓中是浆细胞增生,且可见到骨髓瘤细胞(原始浆细胞、幼稚浆细胞、异型浆细胞)。

          ⑵多发性溶骨性病变常见于MM:原发性巨球蛋白血症一般无溶骨性病变。

          ⑶高钙血症、肾功能不全多见于MM而少见于原发性巨球蛋白血症。

          5.原发性系统性淀粉样变性:原发性系统性淀粉样变性与MM同属恶性浆细胞病范畴,MM可以伴发系统性淀粉样变性,两者在临床表现上也有相似之处,但治疗及预后却有不同之处,故应鉴别。

          但是,原发性系统性淀粉样变性患者骨髓中无骨髓瘤细胞浸润,骨骼无溶骨性病变。无高钙血症、高黏滞综合征,是与轻链型MM的不同之处,进行骨髓穿刺、骨骼X线检查、有关血液生化检查即可鉴别。应当强调,MM常并发系统性淀粉样变性。当确诊为MM后,其系统性淀粉样变性是继发性,而非原发性系统性淀粉样变性。

          6.重链病:临床表现和实验室检查所见均依重链类型不同而不同。重链病和MM的鉴别主要依赖免疫电泳发现血中仅有单克隆免疫球蛋白重链存在,而无单克隆免疫球蛋白轻链存在。血和尿中免疫球蛋白轻链定量测定可帮助鉴别重链病和MM,前者血和尿中无而后者血和尿中有单克隆免疫球蛋白轻链存在。

          7.伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多:单克隆免疫球蛋白增多虽然是恶性浆细胞病的重要特征,但也可见于非浆细胞疾病。如:慢性感染(结核病、骨髓炎、巨细胞病毒感染、丙型肝炎、艾滋病)。自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、舍格伦综合征(干燥综合征)、多发性肌炎、硬皮病、结节性动脉周围炎、天疱疮),恶性血液病(急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾患),非恶性血液病(血管性血友病、纯红细胞再生障碍性贫血),非血液系统恶性肿瘤(胆管癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫癌、黑色素瘤、Kaposi肉瘤、少突神经胶质细胞瘤、血管肉瘤),神经系统疾病(周围神经病、POEMS综合征、运动神经元病),皮肤病(盘状狼疮、苔藓黏液性水肿、坏疽性脓皮病、弥散型盘状黄瘤病、周期性系统性毛细血管渗漏综合征),器官移植(肾移植、肝移植)以及其他疾病(胆道疾病、急性卟啉病、戈谢病、结节病、Paget骨炎等)。鉴别要点如下:
         
          ⑴伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增高水平有限:通常IgG<35g/L、IgA>20g/L、IgM<10g/L,而MM的单克隆免疫球蛋白水平通常高于上述水平,且呈持续增高趋势。

          ⑵伴发于非浆浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多本身不引起任何临床症状:其临床表现完全取决于原发病。而MM则有由于单克隆免疫球蛋白增多引起的相关症状:高黏滞综合征、肾脏损害、出血倾向等,骨痛、骨折、贫血、高钙血症、高尿酸血症、继发感染等。

          ⑶骨髓穿刺发现骨髓瘤细胞,X线检查发现溶骨性病变,可资鉴别。

          8.腰痛性疾病:多发性骨髓瘤常被误诊为“腰肌劳损”、“椎间盘突出”、“腰椎结核”、“骨质疏松”等疾病。因为腰痛是多发性骨髓瘤的主要症状之一,常是患者求医的主诉之一,可能选择普通外科、骨科就诊。若临诊医生对多发性骨髓瘤无警惕性或认知不足,特别是腰椎X线检查未显示有腰椎压缩性骨折病变时,容易发生漏诊或误诊。应当强调,当老年患者以腰痛为主诉就诊时,尤其腰痛呈持续性和活动后加重、局部有压痛、伴有贫血或血沉显著增快时,尽管X线检查未见溶骨性病变或压缩性骨折,也应进行有关检查(骨髓穿刺、蛋白电泳、免疫电泳等),排除或肯定多发性骨髓瘤的诊断。

          9.骨转移癌:肺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤易发生骨转移,引起骨痛、溶骨性病变、贫血等临床表现,与多发性骨髓瘤有相似之处,需予以鉴别。

          ⑴多发性骨髓瘤血中有显著增多的单克隆免疫球蛋白(M成分),而骨转移癌一般血中无M成分。即使骨转移癌偶伴发单克隆免疫球蛋白增多,其增高水平也有限。

          ⑵骨髓穿刺或活检可见成堆转移癌细胞:该细胞形态及分布与骨髓瘤细胞显著不同。免疫表型检查可帮助鉴别,骨髓瘤细胞、浆细胞CD38、CDl38、CD56阳性,而转移癌(多为腺癌类肿瘤,如上述)为AE1/AE3阳性。

          ⑶骨转移癌患者有其原发肿瘤的临床表现,不同于多发性骨髓瘤的临床表现。

          10.其他需与MM鉴别的疾病与其他侵犯骨骼疾病的鉴别:甲状旁腺功能亢进有高钙血症、骨关节疼痛、骨质疏松、病理性骨折等与MM相似的临床表现。鉴别要点:

          ⑴甲状旁腺功能亢进的骨质改变特点是广泛脱钙、纤维囊性骨炎和骨囊肿形成,与MM的穿凿样溶骨性病变不同;

          ⑵甲状旁腺功能亢进的血和尿中无单克隆免疫球蛋白或其轻链,骨髓中无骨髓瘤细胞。

          六、治疗原则

          1.支持治疗:支持治疗在本病的治疗上占有重要地位,不容忽视。

          长期卧床患者容易发生骨骼脱钙、高钙血症、肾功不全,鼓励患者进行适当的经常性活动有助于改善上述状况。若骨痛限制活动时,可予止痛剂或局部放射达到止痛效果。胸肋骨或胸腰椎有病变者,应配用轻便矫正性支架加以保护。既可减轻疼痛,又可防止病理性骨折。对已有严重胸和(或)腰椎压缩性骨折并有可能损及脊髓而截瘫患者,需限制活动。胸椎、腰椎有溶骨性病变患者应睡铺有软垫的木板硬床,防止脊柱弯曲过度引起骨折而损伤脊髓。

          贫血应得到改善或纠正。输红细胞使血红蛋白浓度维持在80g/L以上,以改善患者一般情况,使之能够耐受化疗。红细胞生成素(erythropoietin,EPO)皮下或静脉注射有助于改善贫血。血小板减少引起出血时,可输浓缩血小板悬液。当高黏滞综合征严重时,可采用血浆交换法,迅速去除异常大量免疫球蛋白,降低血浆黏滞度,缓解症状。高钙血症用静脉注射降钙素(calcitonin)5~10U/(kg•d)、静脉滴注帕米膦酸二钠(博宁、阿可达)每日60~90mg,口服泼尼松,每日60mg,可有效降低血钙。高尿酸血症者口服别嘌醇(allopurinol)每日300~600mg,可有效降低血尿酸水平。脱水是由尿钙增多引起多尿、肾小管功能不全引起多尿以及高钙血症引起呕吐等因素所造成,治疗上一方面给予补液,使尿量达到每日1500~2000ml,另一方面及时处理高钙血症。对肾功能不全患者,按肾功能不全治疗原则处理。①血红蛋白低于60g/L,输注红细胞;②高钙血症:等渗盐水水化,强的松:20mg,口服,每日3~4次;③高尿酸血症:别嘌呤醇:0.2mg,口服,每日3次;④高黏滞血症:血浆交换治疗;⑤肾功能衰竭:血液透析;⑥感染:联合应用抗生素治疗,对反复感染的病人用青霉素、丙种球蛋白预防性注射有效。

          本病患者易并发感染,应注意预防感冒,保持口腔卫生。一旦发生感染,应针对病原菌选用有效抗生素,力求早期控制感染。肌内注射人血丙种球蛋白难以达到有效预防感染作用,静脉输注大剂量人血丙种球蛋白在本病预防和治疗感染的作用尚在研究之中。

          2.化疗:化疗是本病的主要治疗手段。新化疗药物的应用和用药方法的改进是近年来本病疗效提高的关键因素。

          作为单药治疗,苯丙氨酸氮芥(米尔法兰,左旋苯丙氨酸氮芥)、环磷酰胺、氮甲(甲酰溶肉瘤素,N-甲)、丙卡巴肼(甲基苄肼)、卡莫司汀(双氯乙亚硝脲、卡氮芥,BCNU)、洛莫司汀(氯乙环己基亚硝脲、罗氮芥、CCNU)、长春新碱、多柔比星(阿霉素)、依托泊苷(足叶乙甙、VPl6)等均有疗效。

          3.干扰素及其他生物反应调节剂:干扰素是具有抗病毒、影响(抑制或刺激)细胞生长、调节免疫等多种功能的细胞因子。干扰素对细胞(包括肿瘤细胞)生长的影响多表现为抑制作用,同时干扰素也有激活自然杀伤细胞、激活细胞毒性T细胞、刺激B细胞合成免疫球蛋白等调节免疫作用,因此被用于肿瘤包括本病的治疗。应用干扰素α(3~5)×106U皮下注射,1周3次,至少6周以上,单药治疗本病初治患者的有效率为10%~20%,多为部分缓解。若与化疗合并使用,是否优于单用化疗尚有争论,虽然较多报告肯定化疗合并干扰素α可提高缓解率和延长缓解期,但部分报告认为加用干扰素α对疗效并无影响。至于难治性病例,各家报告均认为干扰素α很难奏效。对于化疗取得完全缓解后患者的维持治疗,虽然部分研究报告持否定态度,但是多数研究肯定应用干扰素α[(3~5)×106U皮下注射,1周3次,长期注射]作为维持治疗,可以获得延长缓解期的效果。此一争论尚待进一步研究澄清。

          白介素6(IL-6)是诱导B细胞分化和刺激B细胞-浆细胞生长的重要细胞因子。人骨髓瘤细胞体外培养需要IL-6,骨髓瘤患者骨髓中及血清中IL-6水平也显著升高,这些都提示IL-6在本病的发病机制中起着重要作用,因此有研究应用抗IL-6单克隆抗体治疗本病,初步报告有一定疗效,但有待进一步研究证实。

          骨痛是本病的主要症状之一,帕米膦酸二钠(博宁、阿可达)通过抑制破骨细胞活性而减轻骨痛和溶骨性病变,用法为60~90mg,静脉滴注,每月1次,可重复使用。新近报道应用OAF抑制剂(SD-7784,Statins)治疗溶骨性病变,已进入临床试验。

          有研究报告维A酸通过对IL-6受体的负调控,抑制骨髓瘤细胞生长,而取得一定疗效。对血清IL-6水平升高患者口服维A酸治疗的研究仍在进行之中。

          4.放射治疗:放射治疗适用于不宜手术切除的孤立性骨浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤的治疗,同时也是减轻局部剧烈骨痛的有效治疗手段。此外,对于化疗无效的复发性或耐药性患者采用半身放疗或半身放疗加联合化疗,有效率约为50%。放射剂量一般为上半身625cGy,或下半身850cGy。近年来由于骨髓移植的进展,周身放疗多作为移植前预处理措施之一,而不再单独使用。

          5.手术治疗:当胸椎或腰椎发生溶骨性病变使患者卧床不起并可能因发生压缩性骨折而导致截瘫时,可以进行病椎切除、人工椎体置换固定术。成功的手术将使患者避免发生截瘫,在一定程度上恢复活动能力,提高生命质量。

          6.造血干细胞移植:化疗虽在本病取得了显著疗效,但未能治愈本病,故自20世纪80年代起试用骨髓移植配合超剂量化疗和周身放射根治本病。同基因、异基因、自身骨髓(包括外周血干细胞)移植均已应用于本病的临床治疗。

          7.CD 20单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤:利妥昔单抗(美罗华)375mg/m2,1次/周×4周,共用4次为1个周期,间歇6个月进行第2个周期,总共6个周期,给利妥昔单抗(美罗华)的第35天予苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)0.25mg/kg,口服,第1~4天,泼尼松100mg,口服,第1~4天,每4~6周重复1次。

          七、预后和预防

          1.与本病预后有关的因素有:临床分期(包括肾功能)、免疫球蛋白分型、浆(瘤)细胞分化程度、血清β2-微球蛋白水平、血清乳酸脱氢酶水平以及浆细胞标记指数。临床分期IA的中数生存期可达5年,而临床分期ⅢB的中数生存期则短于2年。免疫球蛋白类型对预后也有影响。轻链型预后较差,IgA型预后也逊于IgG型。浆(瘤)细胞分化不良者预后劣于浆(瘤)细胞分化较好者。β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-M)系低相对分子质量(11800)蛋白,是HLA-A、B、C组织相容性抗原复合物的轻链部分,正常血清β2-M含量<2.7mg/L,几乎全部由肾脏排出,近端肾小管以胞饮形式摄取,在肾小管细胞溶酶体降解为氨基酸。在本病由于瘤细胞增生、细胞周转加速及肾功能损害而导致血、尿β2-M水平升高。目前公认β2-M是本病的重要预后因素,血清β2-M明显升高为高危因素之一。血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高由组织坏死释放引起,见于多种炎症、组织或肿瘤坏死,虽不具特异性,但LDH明显升高是本病的另一高危因素。浆细胞标记指数(plasma cell labelling index,PCL1)代表浆(瘤)细胞合成DNA状况,反映骨髓瘤进展状态,PCLI<1.0属低危组,PCLI<3.0表示骨髓瘤处进展状态,属高危组。此外,对于C反应蛋白(CRP)和胸苷激酶(thymidine kinase,TK)是否为独立的具有预后意义的因素,目前存在不同意见,尚无定论。
         
          本病的病程在不同患者之间有很大差异。按上述预后因素分析,可将本病患者分为低危组、中危组和高危组。目前尚无公认的、统一的划分标准,下述划分标准仅作为参考。低危组在诊断时临床分期为Ⅰ期,如β2-M<2.7mg/L、PCLI<1%,此组中数生存期>5年;中危组在诊断时临床分期为Ⅱ期,β2-M≥2.7mg/L或PCLI≥1%,此组中数生存期约为3年;高危组在诊断时临床分期为Ⅲ期,β2-M≥2.7mg/L,同时PCLI≥1%,此组中数生存期约为1年半。就本病总体而言,在目前的以化疗为主要治疗的条件下,本病患者的中数生存期为30~36个月。导致患者死亡的主要原因是感染、肾功能衰竭、骨髓瘤进展所致周身衰竭或多器官衰竭,少数患者因胃肠道或颅内出血而死亡。约有5%患者转变为急性白血病,多为急性浆细胞白血病,但也可为急性单核细胞白血病、急性粒-单核细胞白细胞或急性粒细胞白血病。

          2.病的发生与环境、饮食等因素有关,故预防本病发生,增强病人的体质,积极治疗慢性疾患,避免射线及化学毒物的接触,对于疾病的防治具有重要的意义。

          首先应避免与致癌因素接触,若有接触史或病状可疑者,应定期体检,争取早期发现及时治疗。患者宜参加适当的经常性活动,以减少脱钙。注意个人卫生,防止感染,尤其要注意口腔黏膜和皮肤的清洁,防止感冒。

          中医方法宜注意调理情志,防止七情太过,从而保持气血和畅,阴阳平衡,预防疾病的发生。患病之后,保持乐观情绪,性情勿大怒、勿大悲伤,树立战胜疾病的信心,是战胜疾病的重要一环。注意身体锻炼,顺四时而调形体,可采取气功、太极拳等方法,以增强体质,预防疾病发生,或配合本病治疗。注意起居有常,劳逸有度,适寒温,避虚邪,尤宜节房事,以防肾精暗耗。宜禁烟酒,注意饮食调养,忌暴饮暴食,饮食偏嗜。避免辛辣肥甘厚味之品。既病之后,可对症选用补血、壮骨和减轻脾肿大的食品。

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